Для понимания механизмов стимулирующих эффектов алкоголя важным является то обстоятельство, что этанол не является чуждым организму веществом. Было установлено, что в 100 мл плазмы крови абстинента (человека, более 6 месяцев воздерживающегося от алкоголя) содержится от 0,039 мг до 0,16 мг алкоголя. Этот алкоголь принято называть эндогенным, т.е. образующимся внутри организма.
Эндогенный этанол синтезируется в результате микробной ферментации сахара в нижнем отделе ЖКТ. Он абсорбируется слизистой и поступает в воротную вену, а затем – в печень. Его количество в организме столь незначительно, что когда говорят о наличии алкоголя в крови, им обычно пренебрегают, алкотестеры на него не реагируют. Объясняется это тем, что вклад эндогенного алкоголя несравнимо мал по сравнению с экзогенным алкоголем, поглощаемым человеком. Это в той же мере касается алкогольсодержащих продуктов: квас, кумыс, айран, кефир, тан и др.
Однако это не совсем так. Этот алкоголь вырабатывается микробами в результате ферментации, а затем, всасываясь, поступает в портальный кровоток, поэтому он не является истинно эндогенным. Дело в том, что этанол является внутриклеточным метаболитом человека! Именно образующийся в клетках этанол является истинно эндогенным. Он продуцируется в митохондриях из ацетил-КоА путём его превращения в ацетат, который преобразуется с помощью ацетальдегиддегидрогеназы в ацетальдегид. В дальнейшем ацетальдегид под влиянием алкогольдегидрогеназы превращается в алкоголь. Это циклическая внутриклеточная реакция. Алкогольдегидрогеназа присутствует не только в гепатоцитах печени – её там больше всего, но, кроме того, она содержится в клетках всех тканей, включая нейроны мозга! С точки зрения эволюции трудно объяснить существование этого фермента в клетках человека, ведь естественной функцией алкогольдегидрогеназы, как учили нас на кафедре биохимии, является окисление экзогенного алкоголя. В действительности, подобная реакция постоянно происходит внутри клетки, и обнаружение внутриклеточной алкогольдегидрогеназы подняло на качественно новый уровень понятие патогенеза алкоголизма и компульсивной тяги к алкоголю.
Внеклеточный алкоголь воздействует на комплекс рецептор ГАМКА/хлорный канал, вызывая вход в клетку отрицательно заряженного иона хлора – токсического для клетки. А какую роль играет образование этанола внутри клетки? Биохимические реакции с образованием этанола участвуют в энергетическом обмене клетки, осуществляя челночный перенос энергии между митохондриями и цитозолем и удаляя из клетки избыток выделяющих энергию субстратов.
Потребность в переносе энергии между митохондриями и цитозолем обусловлена тем обстоятельством, что энергетические процессы в этих структурах клетки несколько различны и разделены митохондриальной мембраной. В цитозоле энергия производится в процессе гликолиза - анаэробного расщепления глюкозы на пируват и лактат. В митохондриях энергия производится в результате функционирования цитратного цикла, сопряжённого с дыхательной цепью, производящей аденозинтрифосфат(АТФ) – аккумулятор и переносчик энергии.
Как в цитозоле, так и в митохондриях энергия производится в процессе окислительно-восстановительных реакций, которые протекают с участием дегидрогеназ и никотинамидадениндинуклеотида (НАД) в окисленной (НАД+) или восстановленной (НАДН) форме. Энергия возникает в процессе отделения от окисляемой молекулы атомов водорода. Энергия в виде атома водорода и двух электронов, которая переносится на НАД+ с образованием НАДН, называется восстанавливающим эквивалентом.
Митохондрии снабжают клетку энергией не только в форме АТФ, но и в форме восстанавливающих эквивалентов посредством НАДН, который используется для восстановительных синтезов в цитоплазме. Однако внутренняя мембрана митохондрий является непроницаемой для НАД+ и НАДН. Поэтому для переноса восстанавливающих эквивалентов между митохондриями и цитозолем должен использоваться так называемый субстратный челнок, соединение, окисление которого сопровождается высвобождением восстанавливающих эквивалентов, а восстановление – его присоединением. Субстратный челнок должен легко проникать через митохондриальную мембрану и восстанавливаться или окисляться на внутренней и внешних сторонах мембраны, перенося тем самым восстанавливающий эквивалент через мембрану. Поскольку митохондриальная мембрана проницаема для этанола и ацетальдегида, таким субстратным челноком служит обратимое превращение «этанол – ацетальдегид», катализируемое НАД-зависимой алкогольдегидрогеназой по обе стороны мембраны. Такой челнок характерен не только клеткам млекопитающих, он функционирует также в клетках дрожжевых грибов и некоторых простейших.
В митохондриях окислительные реакции с выделением энергии происходят в процессе функционирования цитратного цикла, цепи биохимических реакций, в которых исходный субстрат ацетил-КоА окисляется до СО2 с выделением энергии в форме восстанавливающих эквивалентов. Эта энергия поступает в систему цитохромов и в дыхательную цепь, где и происходит синтез АТФ – универсального переносчика энергии, которая используется в различных энергетически-зависимых реакциях в клетке. Особенно высокая потребность в АТФ имеет место в нейронах мозга, где энергия используется для поддержания электрохимических градиентов, обеспечивающих передачу нервных импульсов. Дефицит, даже незначительный, АТФ в нейронах мозга приводит к целому ряду компенсаторно-восстановительных процессов, в первую очередь – к актуализации тяги к алкоголю.
Поступающий в ЖКТ экзогенный алкоголь из кровяного русла быстро проникает в клетку, диффундирует в митохондрии и следует путём эндогенного алкоголя, но в обратном направлении. Эти реакции обратимы, они одновременно идут как в направлении «алкоголь-ацетальдегид», так и в направлении «ацетальдегид-алкоголь», когда клетка нуждается в энергии. В результате окисления одной молекулы этанола в митохондриях дыхательная цепь получает энергию, достаточную для синтеза 17 молекул АТФ.
Способность алкоголя быстро восстанавливать энергетическое обеспечение вносит соответствующий вклад в неосознанную потребность человека употреблять алкоголь при ощущении физической и умственной усталости.
Описанный выше механизм стимулирующего действия экзогенного алкоголя по своему характеру является физиологичным, т.е. вписывающимся в нормальный метаболический путь, существующий в клетке. При возрастании количества принятого алкоголя начинают превалировать фармакологические эффекты, биохимические основы которых активно исследованы наркологией. Несмотря на огромное количество исследований, учёные пока не могут прийти к единому мнению о том, какие механизмы действия алкоголя лежат в основе желания людей употреблять его в больших дозах, и в чём причина столь больших индивидуальных различий в уровне потребления алкоголя. Очевидно, что по мере возрастания дозы алкоголя включаются механизмы, которые при малых дозах не действуют. При больших дозах эффект алкоголя определяется суммарным действием ряда механизмов. Наиболее очевидными из этих механизмов являются взаимодействие алкоголя с рецепторами ГАМК и глутамата.