Вооруженное противостояние УПА немцам начинается с февраля 1943 г. нападением на немецкий гарнизон в городке Володимирец и освобождением заключенных, а еще в конце января зафиксировано нападение на тюрьму в Дубно одного из подразделений ОУН(м). Одновременно продолжаются действия УПА и против красных партизан. Громким событием стало убийство повстанцами в мае шефа немецких штурмовых партийных отделов СА генерала Виктора Лютце, а в 1944 г. - смертельное ранение советского генерала Ватутина, комадующего І "Украинским" фронтом. Кроме непосредственных боевых действий УПА активно вмешивается в административно-хозяйственную жизнь оккупированных территорий: организует саботажные акции, ликвидирует немецкие "лигеншафты", сформированные на месте колхозов, отбивает украинских "остарбайтеров", которые вывозятся в Германию, а в самой Германии ОУН от лица украинского правительства ведет пропаганду и организует подпольные повстанческие группы в лагерях в среде советских военнопленных украинского происхождения...
В апреле 1943 г. повстанцами уже контролировалась почти вся сельская местность Волыни и Подолья. В мае немцы начинают масштабные наступательные операции против УПА; летом против повстанцев брошена артиллерия, танки и самолеты. Однако активность УПА не прекращается, а возрастает: 295 атак на немецкие опорные пункты в июле, 391 в августе, 682 акции саботажа на железной дороге в июле, 1034 в августе; 119 атак на хозяйственные объекты в июле, 151 в августе. Активизируется УПА также на Житомирщине и Киевщине, в чернобыльских лесах, в Галичине. Немцы отвечают масштабными репрессиями: в одной лишь Галичине осенью 1943 г. немцами было казнено свыше полутора тысяч членов ОУН и УПА. За голову проводника ОУН(б) М.Лебедя гестапо назначило награду в 50 тыс. немецких марок. Старший помощник начальника политического отдела Центрального штаба партизанского движения полковник Конкин 30 октября 1943 года свидетельствовал: "На протяжении трех месяцев идут аресты членов ОУН. Арестовано до 3.000 лиц, из них в Сумской области - до 280 лиц. Среди арестованных много учителей. В Сумской области арестованы руководители ОУН: заместитель Сумского бургомистра Седененко, бургомистр Краснопильского района Мирошниченко - бывший главный бухгалтер Краснопильской мельницы, главный инспектор школы - Сасунин, Поглядилов и Сонуля, которые в Западной Украине организовали восстания против Красной армии. Арестованы 4 переводчика Краснопильского и Сумского комендантов из Украинской полиции".
С лета 1943 г. УПА вынуждена вести борьбу на два фронта - против красных партизан и против немцев. А весной 1944 г. происходят и первые бои с регулярными советскими частями. Официальное обращение Хрущова к УПА с предложением сложить оружие игнорируется повстанцами, однако они несут ощутимые потери. Впридачу к советам и немцам в этот период достигает своей кульминации кровавый конфликт с поляками за украинскую Волынь, без которой последние в шовинистическом умопомрачении не мыслили себе полноценного польского государства. Из-за партизанского характера борьбы в конфликт неизбежно было втянуто гражданское население, что привело к десяткам тысяч жертв с обеих сторон. На сегодняшний день уже известно, что, наряду с ошибками собственно украинского и польского националистического руководства и общим состоянием украинско-польских отношений, крайне критических на этот момент, в трагедии сыграли значительную роль также провокации немецкой и советской сторон, направленные на разжигание выгодной им обеим польско-украинской вражды. Таким образом, западные земли становятся ареной борьбы четырех взаимовраждебных сил за владение этим регионом. Из них всех лишь украинские повстанцы боролись на своей земле.
На протяжении всего времени противостояния население подвергается неистовой пропаганде противоположного содержания враждующих сторон: немцы стараются дискредитировать повстанческое движение, приписывая ему связи с большевистской Москвой ("Москва дает приказы ОУН", "в руководстве ОУН сидят агенты Москвы, которые получают и выполняют приказы кровожадного Сталина и его жидовских опричников", "ОУН и большевизм - это одно, поэтому они должны быть уничтожены!"), а советская пропаганда, наоборот, обвиняет националистов в предательстве своего народа в пользу Германии. Между тем, переговоры с немцами отдельных командиров УПА формально карались смертью, хотя повстанцы имели большую заинтересованность в оружии отступающей немецкой армии, намереваясь продолжать свою борьбу против большевиков. В этих обстоятельствах Главным командованием УПА была осуществлена в марте 1944 г. попытка достижения взаимопонимания с немцами относительно прекращения конфронтации и объединения усилий в борьбе против большевиков. Но переговоры в Тернополе заметных результатов не дали, и повстанцы вынуждены были продолжать борьбу на два фронта. Впрочем, переговоры о нейтралитете велись в определенный момент и с Ковпаком, партизанская дивизия которого была передана в НКВД и использована против повстанцев, но Ковпак нейтралитет нарушил и был разбит УПА. Известны также факты переговоров националистов с бригадой Бринского, переговоры по поручению Сабурова... Все они заканчивались ничем, поскольку украинская сторона последовательно выдвигала требование восстановления после войны независимого украинского государства, о чем противник не хотел и слышать.